Для успешного испытания и регистрации инновационного лекарства нужны годы исследований и миллионные инвестиции, но малоизвестной российской компании «Химрар», которая ранее вообще не разрабатывала лекарства, внезапно удалось быстро и практически с нуля создать и вывести на рынок препараты и для борьбы с COVID-19 (фавипиравир) и для лечения больных ВИЧ («Элпида», она же элсульфавирин).
Для успешного испытания и регистрации инновационного лекарства нужны годы исследований и миллионные инвестиции, но малоизвестной российской компании «Химрар», которая ранее вообще не разрабатывала лекарства, внезапно удалось быстро и практически с нуля создать и вывести на рынок препараты и для борьбы с COVID-19 (фавипиравир) и для лечения больных ВИЧ («Элпида», она же элсульфавирин).
Для успешного испытания и регистрации инновационного лекарства нужны годы исследований и миллионные инвестиции, но малоизвестной российской компании «Химрар», которая ранее вообще не разрабатывала лекарства, внезапно удалось быстро и практически с нуля создать и вывести на рынок препараты и для борьбы с COVID-19 (фавипиравир) и для лечения больных ВИЧ («Элпида», она же элсульфавирин).
«Элпида» — маленькое чудо или пустышка
История производителя «Элпиды» — компании «Химрар» — в середине 2000-х годов преподносилась в СМИ как один из ярких примеров развития инноваций и привлечения в Россию иностранных инвестиций. В конце 2004 года она открыла в подмосковных Химках исследовательский центр в области доклинической разработки лекарственных препаратов. Инвестором выступил американский фонд Torrey Pines Investment (на самом деле не такой уж и американский, но об этом позже). В центр вложили $5 млн, он стал заниматься исследованиями новых веществ, которые потенциально могли стать лекарствами. Заказчиками этих исследований были фармацевтические компании — такая схема в мире регулярно применяется, поскольку экономит средства крупным фармкорпорациям. Помогли продвинуться бизнесу и знакомства в Минпромторге — основатели компании с давних пор дружили с Сергеем Цыбом, который в те годы возглавил департамент министерства, ответственный за фарму.
Проект поддержала Комиссия по модернизации и технологическому развитию при президенте Дмитрии Медведеве. В 2011–2013 годах «Вириом» получил от Минпромторга 150 млн рублей на доработку и исследования препарата. Уже в 2013 году компания заявила, что у элсульфавирина есть выраженный противовирусный эффект, наблюдаемый у пациентов с ВИЧ.
На острый вопрос журналиста «Коммерсанта»: «Неужели это наш долгожданный прорыв в наисовременнейшей отрасли — фармакологии — и вызов глобальной эпидемии СПИДа в мире?!» совладелец «Химрара», университетский товарищ Иващенко Николай Савчук ответил:
Это чудо, однако, было слабо подкреплено клиническими испытаниями. Согласно открытым данным реестров клинических испытаний, до 2013 года компания провела всего три исследования на людях. Количество добровольцев не превышало нескольких десятков, почти все они были здоровы, а проверяли фармакокинетику вещества — то, как вещество преобразуется в другие во время нахождения в организме и как выводится потом из организма.
Во время семидневного исследования в Таиланде 14 ВИЧ-инфицированных пациентов получали лекарство в течение семи дней, после чего исследователи пришли к выводу, что препарат показал «оптимальную антивирусную активность». Это было единственное плацебо-контролируемое испытание «Элпиды» — то есть одной группе пациентов дали «пустышку», другой — новое лекарство. И число участников исследования было очень маленьким. «Такая выборка годится только для прикидочного исследования, то есть для определения того, есть ли вообще какой-то сигнал по эффективности.
Семь дней — также недостаточный срок для оценки эффективности. Типичные выборки, на которых исследуется эффективность при ВИЧ — несколько сотен человек», — рассказал The Insider руководитель научной экспертизы фармацевтического венчурного фонда Inbio Ventures Илья Ясный. К примеру, авторитетное для врачей во всем мире Управление США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) отмечает, что в данной фазе исследования эффективности лекарства должны принимать участие несколько сотен человек.
Это важно не только для того, чтобы избежать статистической ошибки, но и — в случае с ВИЧ — чтобы понять, как препарат работает на пациентах с разным состоянием здоровья или мутациями вируса.
Первое исследоание на относительно большой группе началось в России в 2014 году и продолжалось почти два года. Ученые сравнивали эффективность «Элпиды» (в схеме из трех лекарств) с эфавирензом («Стокрин» вместе с двумя аналогичными лекарствами). Эфавиренз входил тогда в первую линию терапии (то есть, являлся предпочтительным лечением, если нет противопоказаний) в развитых странах, но пациенты нередко отказывались от него из-за большого числа побочных эффектов, в том числе психиатрических (депрессия, ночные кошмары, бессонница, спутанность сознания и другие).
Новости по теме:«НОВАТЭК» радует Леонида Михельсона миллиардными дивидендами
Авторы российского исследования заявляли, что такого рода побочные эффекты у принимавших «Элпиду» случались реже, чем у принимавших «Стокрин». Но побочных эффектов не было, например, и у «ЭпиВака», лекарства от COVID-19, просто потому, что оно было пустышкой. Удалось ли «Элпиде» показать какую-то эффективность?
К тому же в России не вполне соблюдаются современные стандарты GMP и GCP, надлежащей производственной и клинической практики. Это может приводить к тому, что производимые препараты могут быть некачественными, а данные исследований — фальсифицированными полностью или частично. Илья Ясный указывает на то, что исследователи изменили конечные критерии после окончания исследования. Если вначале они ставили целью проверить активность лекарства для подавления вируса, то в конце в целях указали лишь сравнение активности со «Стокрином», даже не указывая, как будет измеряться эффективность и как определить, какой препарат лучше.
Авторы испытаний заявляют, что оба режима лечения (с «Элпидой» и со «Стокрином») показали примерно одинаковую эффективность, но представленные результаты исследования нельзя считать достоверными, указывает Ясный, из-за того, что в дизайне исследования есть ошибки, результаты плохо описаны. И уж тем более ни в коем случае нельзя считать препарат достойным рекомендации по результату одного такого исследования.
Минздрав так не посчитал и по итогу одного этого исследования выдал «Элпиде» лицензию (и региональные департаменты здравоохранения сразу же начали закупать лекарство), а через несколько месяцев рекомендовал включить ее в первую — то есть предпочтительную — линию ВИЧ-терапии.
Препарат тут же начали закупать СПИД-центры по всей России. По сути препарат перед этим был исследован менее чем на 200 людях. Результаты таких исследований по мировым стандартам не являются достаточно достоверными, чтобы начинать назначать лекарство всем подряд пациентам. Сравнение эффективности и переносимости «Элпиды» с другими лекарствами, кроме эфавиренза, тоже не проводилось — вероятно, потому что и по российским клиническим рекомендациям, и по рекомендациям ВОЗ тех лет именно эфавиренз входил в предпочтительную первую линию терапии.
Шумный успех «Элпиды» в России не заметили за ее пределами, в 2019 году ВОЗ рекомендовал включить в первую линию терапии совсем другое лекарство — долутегравир («Тивикай»), так как он оказался более переносимым и эффективным, чем другие препараты этой же группы (Европейское клиническое общество СПИДа (EACS) предлагало сделать это еще в 2017 году).
Поначалу (в 2019 году) «Элпида» (элсульфавирин) появилась в проекте клинических рекомендаций лечения ВИЧ в довольно скромной роли: препарат рекомендовали лишь в качестве альтернативной терапии для людей, которым не подходит самый назначаемый и предпочтительный в схеме для ВИЧ-больных препарат эфавиренз. Кроме того, первые составители рекомендаций сначала честно упоминали, что «Элпиду» в целом ряде случаев использовать нельзя: например, в сочетании с главными лекарствами от туберкулеза — рифабутином и рифампицином, или с омепразолом (основной препарат при гастрите), или с некоторыми женскими контрацептивами («Ригевидон»), или с антибиотиком кларитромицином — одним словом, в сочетании с целым рядом довольно популярных препаратов.
Однако уже в 2020 году главного внештатного специалиста Минздрава по ВИЧ Евгения Воронина (который писал данные рекомендации) сменил вернувшийся на эту должность Александр Мазус, и тут же при его участии были созданы иприняты новые рекомендации, в которых «Элпида» не только оказалась в предпочтительной схеме лечения, но и вся информация о взаимодействии с другими лекарствами была удалена.
Фактически, если врач руководствовался бы этими рекомендациями и не стал читать инструкцию к препарату (где описаны десятки лекарств, которые нельзя применять с «Элпидой», или можно, но с большой осторожностью), он мог бы прописать пациенту схему, которая в итоге нанесла бы вред здоровью.
Новые рекомендации, включая «Элпиду» в первую линию терапии, не отрицают того, что лекарство почти не исследовано: к схемам с его участием стоит пометка об уровне достоверности 4С — согласно Минздраву это расшифровывается как «слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества)». Однако в итоге ничто не мешает советовать начинать терапию именно с этого препарата.
Россия